不久之前，有一種病毒也被叫做“新型冠狀病毒”，我們似乎已將它遺忘，但它從不曾離去。了解它的故事，或許會(huì)讓我們有新的思考。
新型冠狀病毒肺炎疫情仍在繼續(xù)，因?yàn)樵?jīng)我們經(jīng)歷過SARS，對(duì)于致命的冠狀病毒有深刻體會(huì)。
如今武漢的疫情我們用“新冠病毒”這個(gè)代號(hào)稱呼，其實(shí)它曾屬于另一個(gè)冠狀病毒——中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV），因?yàn)榕cSARS發(fā)病相似和高致死率受到全球關(guān)注。已知的人類冠狀病毒共有七型，其中三種對(duì)我們?nèi)祟惖摹皻Α本薮?，除了SARS和目前的新冠病毒，就是MERS病毒。
但或許是相距甚遠(yuǎn)，我們似乎在逐漸把它遺忘。然而，MERS在今天仍在流行。對(duì)抗MERS的歷程，與今天對(duì)抗新冠肺炎有諸多相似之處，了解它的故事，或許會(huì)對(duì)病毒傳播與研究有新的思考。
MERS病毒的發(fā)現(xiàn)
2012年6月13日，沙特阿拉伯吉達(dá)市的蘇萊曼·法基博士醫(yī)院接收到一位60歲的病人，表現(xiàn)出發(fā)熱和嚴(yán)重的呼吸道癥狀，經(jīng)檢查后診斷為急性肺炎，并在痰液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了能引發(fā)肺炎的細(xì)菌，開始進(jìn)行抗感染治療。但是病情并未緩解，病人入院第二天就被轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室病房，接受機(jī)械通氣。
為了尋找病源，醫(yī)生找到該醫(yī)院的埃及病毒學(xué)家扎基（Ali Mohamed Zaki），后者立即做了間接免疫熒光實(shí)驗(yàn)，即用患者的痰液樣本作為未知抗原和病毒抗體進(jìn)行測(cè)試，包括A/B型病毒、副流感病毒等多種常見誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的病毒，但結(jié)果均為陰性。PCR檢測(cè)（聚合酶鏈反應(yīng)）也不是H1N1病毒。就在他努力制備樣品進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，患者的病情持續(xù)惡化，在入院第11天時(shí)因急性呼吸窘迫綜合征和腎衰竭去世。
▲分離出首個(gè)MERS病毒的埃及病毒學(xué)家扎基（Ali Mohamed Zaki）（圖源：daviddegner.com）
“我?guī)缀蹩梢钥隙颖局泻心撤N病毒”，陰性的常規(guī)檢測(cè)，重癥，快速死亡以及病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，令扎基意識(shí)到自己面對(duì)的是一個(gè)不同尋常的病例，出于對(duì)科學(xué)的好奇，他希望找到疾病元兇。
扎基最初的推測(cè)是副黏病毒，購(gòu)買了由荷蘭伊拉斯謨醫(yī)學(xué)中心（Erasmus MC，簡(jiǎn)稱為EMC）開發(fā)的病毒引物，開始獨(dú)自進(jìn)行廣譜聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)，結(jié)果也都為陰性。扎基本以為是自己的實(shí)驗(yàn)條件不理想，就直接聯(lián)系了EMC首席病毒學(xué)家Ron Fouchier尋求幫助，并郵寄了病毒RNA樣本。
還有一類能引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的病毒尚未被檢測(cè)，那就是冠狀病毒。冠狀病毒檢測(cè)優(yōu)先級(jí)靠后也是合理的，因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)除了SARS病毒，其他幾種冠狀病毒并不致命，只會(huì)引發(fā)普通感冒。扎卡又自行購(gòu)買了實(shí)驗(yàn)材料開始廣譜冠狀病毒測(cè)試，病毒RNA序列確實(shí)指向了冠狀病毒。扎基立即想到了能否是SARS病毒，又進(jìn)行針對(duì)SARS的PCR測(cè)試，結(jié)果又是陰性。
扎基回憶說，“我不斷得到冠狀病毒陽(yáng)性結(jié)果，但它并不是SARS”。在進(jìn)行多次檢驗(yàn)后，扎基認(rèn)為他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型的人類冠狀病毒，并立即通知了EMC的團(tuán)隊(duì)。對(duì)于宣布發(fā)現(xiàn)，扎基起初有些猶豫。一方面他認(rèn)為沒有人會(huì)相信一個(gè)來自沙特私人醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室能發(fā)現(xiàn)如此重要的成果，需要其他權(quán)威實(shí)驗(yàn)室的意見。另一方面他也擔(dān)心如果到處分發(fā)樣品，會(huì)損失知識(shí)產(chǎn)權(quán)。好在這時(shí)荷蘭的實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了扎基的猜測(cè)，確實(shí)是一類新型的冠狀病毒，并希望他能繼續(xù)郵寄病毒樣本以確定基因組。
扎基同時(shí)也意識(shí)到了風(fēng)險(xiǎn)，“作為醫(yī)生和科學(xué)家，我有責(zé)任發(fā)出警告”。2012年9月20日，國(guó)際傳染病學(xué)會(huì)的在線監(jiān)測(cè)平臺(tái)ProMED發(fā)布了扎基在15日遞交的“新型冠狀病毒”信息。23日又報(bào)告了倫敦一家醫(yī)院49歲卡塔爾男子死亡病例，英國(guó)健康保護(hù)局證實(shí)了新型冠狀病毒的存在，與扎基的患者檢測(cè)出的病毒具有99.5%的一致性。25日世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布“致力于進(jìn)一步鑒定新型冠狀病毒”，并給出了最初的病例確診定義，此時(shí)全世界才知道了有一種新型冠狀病毒。
▲2013年5月，時(shí)任WHO總干事陳馮富珍在世界衛(wèi)生大會(huì)上呼吁世衛(wèi)組織成員間共享病毒樣本（圖源：wikiquote）
持續(xù)不斷的全球傳播
相比于2019年爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎，對(duì)MERS及其病毒的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了一段較長(zhǎng)的過程。
早期WHO發(fā)布了對(duì)于該疾病的暫行病歷定義，根據(jù)發(fā)熱、咳嗽，累及下呼吸道感染，密切接觸過阿拉伯半島旅行或居住的人，確診需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。事實(shí)上，如果嚴(yán)格遵守定義，只有表現(xiàn)癥狀最嚴(yán)重的人才會(huì)被確診。
2012年11月30日，約旦向WHO報(bào)告了2例死亡病例，病人已于4月死亡，通過回顧性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了病人MERS病毒，這也意味著扎基的病人并不是“零號(hào)病人”。2013年2月，英國(guó)報(bào)告了首例本土病例，病人曾去過沙特和巴基斯坦，隨后一周內(nèi)他的兩名親屬也被確診。當(dāng)時(shí)WHO表示“顯示人傳人，但基于目前證據(jù)，持續(xù)人際傳播的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低”和“進(jìn)一步顯示人傳人，但未發(fā)現(xiàn)持續(xù)人際傳播的情況”。
5月15日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)冠狀病毒研究小組決定將此次新冠病毒命名為“中東呼吸綜合征冠狀病毒”（MERS-CoV），得到了WHO的采納。
▲每年參加麥加朝圣的人超過400萬(wàn)（圖源：NBCnews）
韓國(guó)失守，我國(guó)嚴(yán)控
直至2015年，MERS仍主要在中東地區(qū)肆虐。2015年5月20日，韓國(guó)報(bào)告了1例確診病例，患者在入院前曾前往中東多個(gè)多家并隱瞞了經(jīng)歷，輾轉(zhuǎn)了3個(gè)城市4家醫(yī)院后被轉(zhuǎn)入三星醫(yī)療中心的指定隔離病房。令人意想不到的是僅一個(gè)多月的時(shí)間韓國(guó)就成為了沙特之外最大的MERS爆發(fā)地，疫情持續(xù)了兩個(gè)多月，最終確診186人，死亡38人。
時(shí)任WHO總干事福田敬二率隊(duì)和韓國(guó)保健福祉部組成聯(lián)合調(diào)查團(tuán)進(jìn)駐首爾，調(diào)查結(jié)果是醫(yī)院內(nèi)感染和病患在醫(yī)院之間流動(dòng)導(dǎo)致疫情擴(kuò)大。究其原因是疫情初期醫(yī)療信息不足，醫(yī)生對(duì)MERS不了解，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)期；并且醫(yī)院病床擁擠，防控措施不到位，還有探病習(xí)慣導(dǎo)致二次擴(kuò)散。
2015年5月30日，我國(guó)也報(bào)告了1例廣東惠州的病例。一名韓國(guó)男子身體出現(xiàn)癥狀后未聽從醫(yī)生建議，仍乘飛機(jī)前往香港后，又經(jīng)深圳來到惠州。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和地方衛(wèi)計(jì)委緊急發(fā)布了同行旅客搜尋通知，廣東省疾病預(yù)防中心啟動(dòng)了應(yīng)急響應(yīng)。
從轉(zhuǎn)運(yùn)，隔離，再到國(guó)家專家組的檢查，這名韓國(guó)男子“享受”了VIP待遇，對(duì)密切接觸者集中隔離觀察14天?？傊龅揭磺?，嚴(yán)防死守SARS再現(xiàn)，最后該男子順利出院，至今我國(guó)也只報(bào)告了這一例確診病例。
從2015年后，MERS幾乎不會(huì)再登上媒體頭條，可事實(shí)上到現(xiàn)在幾乎每周都會(huì)報(bào)告病例，主要集中在中東地區(qū)并有小規(guī)模爆發(fā)，WHO表示多數(shù)病例都屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中人與人之間的感染。截止到2020年1月，27個(gè)國(guó)家累計(jì)報(bào)告2519例，死亡866例。
▲從2012年9月到2020年1月每周確診病例圖（圖源：WHO）
狩獵病毒
MERS病毒究竟是如何傳染人的？它的源頭在哪里？解決這些問題對(duì)于疾病的防控至關(guān)重要。
當(dāng)確認(rèn)MERS為一種新型冠狀病毒后，沙特衛(wèi)生部找到了著名的病毒獵手—— 哥倫比亞大學(xué)病理學(xué)教授W。 Ian Lipkin（利普金）尋求幫助。后者與他的同事蝙蝠專家Jonathan H。 Epstein一同前往沙特，三個(gè)星期內(nèi)，他們共找到7種共96只蝙蝠（他們的工作包括形態(tài)學(xué)鑒定，翅膀穿刺收集活檢樣本，血液樣本，咽喉和直腸拭子樣本并收集了糞便樣本，取樣后釋放了蝙蝠）。2013年4月，他們又進(jìn)行了三周搜尋，在沙特比沙和其他地點(diǎn)收集了蝙蝠糞便樣本。
2013年8月，利普金等人公布成果，他們?cè)谝恢话＜澳跪穑═aphozous perforatus）的糞便內(nèi)檢測(cè)到一段基因組片段序列與首個(gè)病例分離出的病毒一致。他們結(jié)果進(jìn)一步顯示了病毒與蝙蝠的關(guān)聯(lián)，但還不能作為確鑿的證據(jù)。荷蘭國(guó)家公共衛(wèi)生與環(huán)境研究所研究員Chantal Reusken指出，將蝙蝠病毒與感染人類的MERS-CoV聯(lián)系起來的數(shù)據(jù)存在缺陷。原因在于檢測(cè)的基因片段只包含190個(gè)核苷酸序列，研究表明需要至少確定800個(gè)核苷酸序列才能準(zhǔn)確確定病毒的相關(guān)性，而MERS-CoV完整序列長(zhǎng)度超過30000個(gè)。
▲2013年利普金團(tuán)隊(duì)捕捉到的埃及墓蝠（圖源：Nature News/Jonathan H。 Epstein）
但這不是否定蝙蝠，反而加深了我們對(duì)蝙蝠攜帶病毒的不了解，并且，人們一般不會(huì)接觸到蝙蝠，因此科學(xué)家推測(cè)在蝙蝠與人之間還有中間宿主。
伊拉斯謨的病毒學(xué)家Bart Haagmans就認(rèn)為，家畜似乎有明顯的可能性，中東地區(qū)特色的家畜是牛、山羊、綿羊，以及駱駝。單峰駱駝?wù)巧程睾桶⒙?lián)酋主要的肉類和奶來源，并且有病例報(bào)告顯示了確診前接觸過駱駝和綿羊。
雙線出擊
在利普金等搜尋蝙蝠的同時(shí)，又一場(chǎng)病毒狩獵開始了。Bart Haagmans和荷蘭國(guó)家公共衛(wèi)生與環(huán)境研究所的團(tuán)隊(duì)開始搜尋畜牧動(dòng)物的血樣。他們很快找到了西班牙加那利群島（非洲西北部）和阿曼的單峰駱駝，報(bào)告顯示，他們?cè)诎⒙?0頭駱駝和加納利群島的15頭駱駝的血清樣本中檢測(cè)到了MERS-CoV突刺蛋白的特異性抗體，而在當(dāng)?shù)仞B(yǎng)殖的綿羊、山羊以及其他駱駝科中都未檢測(cè)出來。
2014年6月，最直接的證據(jù)終于出現(xiàn)：沙特科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，一名沙特男子養(yǎng)的駱駝生病流鼻水，他給駱駝鼻子抹藥治療，結(jié)果7天后他被確診MERS，最終死亡，分離病毒基因發(fā)現(xiàn)完全一致，這也與香港研究人員發(fā)現(xiàn)鼻拭子樣品中檢測(cè)率更高相吻合。還有對(duì)牧羊人和屠宰場(chǎng)工作人員的血清樣本研究顯示他們抗體陽(yáng)性率比普通人高15倍和23倍。
當(dāng)然，科學(xué)家也沒忘了蝙蝠，對(duì)世界多地的蝙蝠研究雖然顯示出對(duì)MESR病毒抗體陽(yáng)性，但都未分離出病毒。這些證據(jù)都指向了駱駝是自然宿主，并能將病毒傳播給人類，但科學(xué)家至今仍不能確切了解病毒如何傳播給人類，比如美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)病毒可以在駱駝奶中存活，因此WHO仍表示“單峰駱駝在病毒傳播中的具體作用以及具體傳播途徑尚不清楚”。
▲2014年5月，沙特阿拉伯利雅得，一名戴著口罩的工作人員在為駱駝進(jìn)行MERS檢測(cè)（圖片來源 /Getty Images）
抗MERS之路，任重道遠(yuǎn)
現(xiàn)在正值新冠肺炎疫情爆發(fā)，我們時(shí)常能看到某藥物有效或體外實(shí)驗(yàn)有效的新聞，同時(shí)也能聽到尚無(wú)特效藥的澄清。對(duì)于MERS，歷史也是相似的。到目前為止，尚無(wú)特異性抗病毒療法可以有效治療MERS。
利巴韋林顯示出體外有抑制作用，洛匹那韋、利托那韋等抗病毒藥物和干擾素等是目前應(yīng)用在前線的藥物，它們同樣曾出現(xiàn)在治療MERS的方案中。美國(guó)和歐洲研究人員對(duì)于重癥者的支持治療手段也與此次相似，需要上機(jī)械通氣，甚至用ECMO進(jìn)行呼吸治療。近日，奮戰(zhàn)在一線的專家呼吁康復(fù)者捐獻(xiàn)血漿，利用血漿中的抗體進(jìn)行血清治療，同樣，在治療MERS的過程中也顯示出了血清的可能有效性。
MERS囂張，新冠肆虐，前事不忘后事之師，冠狀病毒家族里未來也許會(huì)加入新的成員，在抗病毒的道路上我們還有很多事要做。
